Glosario de NRF2: 39 términos, de NFE2L2 al sulforafano

Cada término trae tres cosas: qué es, con qué otros términos se liga —cada nombre es un enlace dentro de esta página— y la fuente que lo sostiene, con la referencia completa al final. Cada término tiene además su propia dirección para citarlo: gnmx.org/nrf2/glosario/#keap1 lleva directo a KEAP1.

Cinco palabras básicas, definidas antes de usarlas en el resto del glosario:

• Gen: el tramo de ADN con las instrucciones para fabricar una proteína.
• Proteína: la molécula que la célula fabrica a partir de un gen y que hace un trabajo concreto.
• Factor de transcripción: una proteína que se pega al ADN y enciende o apaga la lectura de genes. NRF2 es uno.
• Dominio: una región de una proteína con una función propia.
• Enzima: una proteína que acelera una reacción química, como la que fabrica glutatión.

Una analogía para ubicarse, y solo eso: si NRF2 fuera el interruptor de las defensas de la célula, KEAP1 sería el resorte que lo mantiene apagado, el ARE el cableado hacia las lámparas y los genes diana las lámparas. Las cuatro capas siguen ese orden: qué es el interruptor (identidad), qué lo mantiene apagado o lo suelta (regulación), qué enciende (respuesta) y qué lo acciona (compuestos).

El gen, la familia de proteínas y los dominios en que se divide NRF2.

NRF2

Factor de transcripción que coordina la respuesta con que la célula se protege de oxidantes y electrófilos. Su nombre completo es Nuclear factor erythroid 2-related factor 2, y se expresa en casi todos los tejidos. (Moi et al., 1994; Yamamoto et al., 2018)

Se liga con: NFE2L2 · KEAP1 · ARE / EpRE / CsMBE · sMaf

NFE2L2

El gen que codifica la proteína NRF2. Cuando se habla de «activar NRF2» se habla de la proteína; cuando se habla de su promotor o de su metilación, del gen. (Wakabayashi et al., 2003; Wang et al., 2013)

Se liga con: NRF2 · Metilación del promotor

CNC-bZIP

Familia Cap'n'Collar de factores de transcripción con cremallera de leucina básica (bZIP), la región que se une al ADN. NRF2 es el miembro de la familia con mayor capacidad de activar genes. (Moi et al., 1994; Katoh et al., 2001; Otsuki et al., 2020)

Se liga con: NRF2 · sMaf · Neh3 · Neh4 y Neh5

Dominios Neh

Regiones conservadas de NRF2 (NRF2-ECH homology), numeradas de Neh1 a Neh7. Cada una cumple una función: unir a KEAP1, activar genes o marcar a NRF2 para su degradación. (Wang et al., 2013)

Se liga con: Neh2 · Neh3 · Neh4 y Neh5 · Neh6 · Neh7

Neh2

Dominio amino terminal por el que KEAP1 sujeta a NRF2. Lleva los dos motivos de unión, ETGE y DLG. (Itoh et al., 1999; Tong et al., 2006)

Se liga con: KEAP1 · Bisagra y pestillo (hinge and latch)

Neh3

Dominio del extremo carboxilo, necesario para activar genes: quitar sus últimos 16 aminoácidos anula la activación sin afectar la unión al ADN. Interactúa con la proteína CHD6. (Nioi et al., 2005)

Se liga con: CNC-bZIP · NQO1

Neh4 y Neh5

Dos dominios de transactivación que se unen, cada uno y en cooperación, al coactivador CBP, la proteína que ayuda a encender el gen. (Katoh et al., 2001)

Se liga con: CNC-bZIP · ARE / EpRE / CsMBE

Neh6

Dominio con los dos motivos que reconoce β-TrCP, DSGIS y DSAPGS. GSK-3 modula solo el primero. (Rada et al., 2011; Chowdhry et al., 2013)

Se liga con: GSK-3 y β-TrCP · Ubiquitinación

Neh7

Región de los aminoácidos 209-316 de NRF2 humano a la que se une el represor RXRα. Al silenciar RXRα, sube la expresión de los genes que dependen del ARE. (Wang et al., 2013)

Se liga con: Dominios Neh · ARE / EpRE / CsMBE

KEAP1 y su maquinaria de degradación, y los frenos que no pasan por KEAP1.

KEAP1

El represor de NRF2: lo sujeta por el dominio Neh2, funciona como un sensor rico en cisteínas y es el adaptador de la ligasa Cul3 que lo marca para degradarlo. (Itoh et al., 1999; Kobayashi et al., 2004; Yamamoto et al., 2018)

Se liga con: Neh2 · Cul3-Rbx1 · Cisteínas sensoras · p62/SQSTM1 · Desrepresión

Cisteínas sensoras

Cisteínas reactivas de KEAP1, con un átomo de azufre que reacciona con oxidantes y electrófilos. C273 y C288 sostienen la represión; C151 permite que el sulforafano, el estrés oxidativo y el monometilfumarato suelten a NRF2. (Zhang et al., 2003; Yamamoto et al., 2008; Linker et al., 2011)

Se liga con: KEAP1 · Electrófilo · Sulforafano y glucorafanina · Fumarato de dimetilo

Electrófilo

Compuesto que busca electrones y reacciona con el grupo tiol de las cisteínas. Los agentes electrofílicos antagonizan a KEAP1 y dejan pasar a NRF2 al núcleo; el ácido carnósico del romero es uno. (Itoh et al., 1999; Satoh et al., 2008)

Se liga con: Cisteínas sensoras · Ácido carnósico

Cul3-Rbx1

Ubiquitina ligasa E3 formada por Cullin 3 y Rbx1, que una de las fuentes llama Roc1. KEAP1 es su adaptador: le acerca a NRF2 para que lo marque con ubiquitina. (Kobayashi et al., 2004; Chowdhry et al., 2013)

Se liga con: KEAP1 · Ubiquitinación

Ubiquitinación

El marcado de una proteína con ubiquitina, una proteína pequeña que funciona como etiqueta de descarte. En reposo, NRF2 ubiquitinado dura menos de 20 minutos. (Zhang et al., 2003; Kobayashi et al., 2004)

Se liga con: Cul3-Rbx1 · Proteasoma · GSK-3 y β-TrCP

Proteasoma

El complejo que desarma las proteínas marcadas con ubiquitina. Ahí termina NRF2 mientras KEAP1 lo frena. (Zhang et al., 2003; Kobayashi et al., 2004)

Se liga con: Ubiquitinación · KEAP1

Bisagra y pestillo (hinge and latch)

Modelo de reconocimiento en dos sitios: los motivos ETGE (bisagra) y DLG (pestillo) del dominio Neh2 fijan a NRF2 sobre KEAP1 y, según el estado redox de la célula, atenúan la actividad de KEAP1. (Tong et al., 2006)

Se liga con: Neh2 · KEAP1

Desrepresión

Encender una respuesta quitando un freno en vez de fabricar el activador. NRF2 se produce todo el tiempo y KEAP1 lo destruye: basta con frenar a KEAP1 para que NRF2 se acumule, y por eso la respuesta es rápida. (Yamamoto et al., 2018)

Se liga con: KEAP1 · NRF2

GSK-3 y β-TrCP

GSK-3 es una cinasa que fosforila el dominio Neh6; β-TrCP, receptor de la ligasa SCF, reconoce esa marca y degrada a NRF2 sin pasar por KEAP1. Es la «degradación dual». (Rada et al., 2011; Chowdhry et al., 2013)

Se liga con: Neh6 · Ubiquitinación

p62/SQSTM1

Proteína de la autofagia, el sistema con que la célula recicla sus componentes, que compite con NRF2 por el sitio de unión de KEAP1. Si p62 se acumula o la autofagia falla, NRF2 se estabiliza. (Komatsu et al., 2010)

Se liga con: KEAP1

BACH1

Represor que ocupa elementos tipo ARE en células sin estrés y antagoniza a NRF2. En el gen HMOX1 su represión domina y tiene que retirarse para que HO-1 se induzca. (Reichard et al., 2007)

Se liga con: ARE / EpRE / CsMBE · HMOX1 / HO-1 · TXNRD1

Metilación del promotor

Marca química sobre las islas CpG del promotor, el tramo que controla el inicio de un gen. En tumores de próstata de ratón silencia a NFE2L2, y los inhibidores de las ADN metiltransferasas (DNMT) y de las histona desacetilasas (HDAC) restauraron su expresión; la curcumina y el sulforafano desmetilaron el promotor y reactivaron el gen. (Yu et al., 2010; Khor et al., 2011; Zhang et al., 2013)

Se liga con: NFE2L2 · Curcumina y tetrahidrocurcumina · Sulforafano y glucorafanina

Dónde se une en el ADN, con quién y qué genes activa.

ARE / EpRE / CsMBE

La secuencia del ADN donde se une la pareja NRF2-sMaf para encender un gen: elemento de respuesta antioxidante (ARE) o a electrófilos (EpRE). CsMBE es el nombre que hoy reúne esas secuencias. (Itoh et al., 1997; Otsuki et al., 2020)

Se liga con: sMaf · Gen diana · BACH1

sMaf

Proteínas Maf pequeñas: la pareja de NRF2 en el ARE, sin la cual NRF2 no se une con alta afinidad. En pareja entre ellas reconocen otra secuencia, MARE. (Itoh et al., 1997; Otsuki et al., 2020)

Se liga con: ARE / EpRE / CsMBE · CNC-bZIP

Gen diana

Gen que NRF2 enciende al unirse a su ARE. La red de genes que regulan NRF2 y KEAP1 abarca más del 1% del genoma. (Holmström et al., 2013)

Se liga con: HMOX1 / HO-1 · NQO1 · GCLC y GCLM · TXNRD1

HMOX1 / HO-1

El gen de la hemo-oxigenasa 1, diana de NRF2 y biomarcador frecuente de su activación. Su inducción necesita que BACH1 se retire. (Reichard et al., 2007; Balogun et al., 2003)

Se liga con: BACH1 · Gen diana

NQO1

NAD(P)H quinona oxidorreductasa 1, enzima de fase II y biomarcador frecuente de activación. Sin NRF2, su actividad basal cae entre 50 y 80%. (Itoh et al., 1997; Ramos-Gomez et al., 2001)

Se liga con: Enzimas de fase II · Gen diana

GCLC y GCLM

Subunidades catalítica (GCLC) y moduladora (GCLM) de la glutamato-cisteína ligasa, la enzima que limita la síntesis de glutatión. (Suh et al., 2004; Chowdhry et al., 2013)

Se liga con: Glutatión · Gen diana

Glutatión

El antioxidante que la célula fabrica y recicla. Su síntesis depende de GCLC y GCLM; en el hígado de ratas viejas, la caída de NRF2 se acompaña de menos síntesis de glutatión. (Suh et al., 2004; Satoh et al., 2008)

Se liga con: GCLC y GCLM · Ácido carnósico

TXNRD1

Tiorredoxina reductasa 1, gen diana de NRF2 que, a diferencia de HMOX1, no depende de BACH1. (Reichard et al., 2007)

Se liga con: BACH1 · ARE / EpRE / CsMBE

Enzimas de fase II

Enzimas de detoxificación, como las glutatión S-transferasas (GST) y NQO1, cuya inducción depende de NRF2. (Itoh et al., 1997; Zhang et al., 1992)

Se liga con: NQO1 · Sulforafano y glucorafanina

Hormesis

Respuesta adaptativa a una dosis baja de estrés: el ejercicio, la restricción calórica o el ayuno la disparan. NRF2 se propone como su mediador general. (Calabrese et al., 2021)

Se liga con: NRF2

NF-κB e inflamación

NF-κB es el factor de transcripción de la respuesta inflamatoria. NRF2 frena la inflamación también por su cuenta: en macrófagos impide la transcripción de IL-6 e IL-1β. (Kobayashi et al., 2016; Yousefi Zardak et al., 2024)

Se liga con: Flavonoides: luteolina y quercetina · NRF2

Las moléculas de plantas y los fármacos que actúan sobre este interruptor.

Sulforafano y glucorafanina

El sulforafano es un isotiocianato del brócoli, aislado en 1992 como inductor muy potente de enzimas de fase II; la glucorafanina es su precursor en la planta. Actúa sobre la cisteína C151 de KEAP1. (Zhang et al., 1992; Zhang et al., 2003; Egner et al., 2014)

Se liga con: Cisteínas sensoras · Enzimas de fase II

Ácido carnósico

Compuesto del romero (Rosmarinus officinalis) que se une a cisteínas específicas de KEAP1 por S-alquilación, activa NRF2 y aumenta el glutatión reducido. Es el activo del extracto de romero de GNM-X. (Satoh et al., 2008)

Se liga con: Electrófilo · Cisteínas sensoras · Glutatión

Gingeroles y shogaoles

Compuestos del jengibre (Zingiber officinale). El 6-shogaol activa la vía NRF2-ARE y sube HO-1 y NQO1. Están en el extracto de rizoma de jengibre de GNM-X. (Yang et al., 2020)

Se liga con: HMOX1 / HO-1 · NQO1

Flavonoides: luteolina y quercetina

Polifenoles de las plantas. La quercetina moduló la vía NRF2/KEAP1/HO-1 e inhibió NF-κB. La luteolina, del capullo de sófora (Sophora japonica), es el flavonoide de GNM-X. (Yousefi Zardak et al., 2024)

Se liga con: NF-κB e inflamación · HMOX1 / HO-1

Curcumina y tetrahidrocurcumina

La curcumina, de la cúrcuma, induce HO-1 a través de NRF2 y el ARE. La tetrahidrocurcumina, su metabolito hidrogenado, activó KEAP1-NRF2 y sus genes diana con más efecto que la curcumina. (Balogun et al., 2003; Luo et al., 2019)

Se liga con: HMOX1 / HO-1 · Metilación del promotor

Fumarato de dimetilo

Fármaco aprobado en EE. UU. desde 2013 para formas recurrentes de esclerosis múltiple. Su metabolito, el monometilfumarato, modifica la cisteína C151 de KEAP1. (FDA, 2013; Linker et al., 2011)

Se liga con: Cisteínas sensoras · Omaveloxolona

Omaveloxolona

Activador de NRF2 aprobado en EE. UU. desde 2023 para la ataxia de Friedreich a partir de los 16 años; en 48 semanas mejoró la escala mFARS 2,40 puntos frente a placebo. (FDA, 2023; Lynch et al., 2021)

Se liga con: Fumarato de dimetilo · NRF2

Tres términos de este glosario van en cada cápsula de GNM-X: el ácido carnósico, los gingeroles y shogaoles y la luteolina. Son los compuestos de sus tres extractos, y los tres actúan sobre el interruptor que describe la capa de regulación:

• Romero → ácido carnósico. Se une a las cisteínas sensoras de KEAP1, el mismo punto que decide si NRF2 se destruye o se libera, y activa sus genes defensivos. (Satoh et al., 2008)
• Jengibre → gingeroles y shogaoles. El 6-shogaol activa la vía NRF2-ARE y sube HO-1 y NQO1, dos de las enzimas que NRF2 enciende. (Yang et al., 2020)
• Sófora → luteolina. Un flavonoide del capullo de Sophora japonica. Los flavonoides actúan sobre este mismo interruptor: la quercetina, de la misma familia, modula la vía NRF2/KEAP1/HO-1. (Yousefi Zardak et al., 2024)

Los tres van juntos en una mezcla de 91 mg, más niacina (vitamina B3, 7 mg NE), en 1 cápsula al día: tu célula sube sus propias defensas —glutatión, HO-1 y NQO1— sin que tengas que calcular dosis de tres plantas por separado. Qué trae cada cápsula, extracto por extracto, está en los ingredientes de GNM-X.

El original, al precio oficial, se pide aquí:

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