Historia de NRF2: los hallazgos, año por año

La historia de NRF2 se armó en un orden curioso: primero apareció la molécula que lo enciende y después la proteína. Tres términos antes de seguir:

• Enzimas de fase II: las enzimas de detoxificación de la célula, como NQO1 y las glutatión S-transferasas.
• Factor de transcripción: una proteína que se pega al ADN y enciende genes. NRF2 es uno.
• KEAP1: la proteína que mantiene apagado a NRF2 y lo manda a destruir.

Una comparación, y solo eso: es como si primero se hubiera encontrado qué enciende la luz —el sulforafano del brócoli—, después el interruptor —NRF2—, luego el cable hasta las lámparas —el elemento ARE del ADN— y al final el resorte que mantiene el interruptor apagado: KEAP1.

Desde entonces la investigación siguió tres líneas: cómo funciona el freno, con las cisteínas de KEAP1 y la ligasa Cul3; qué otros frenos hay, como p62, GSK-3 y BACH1; y qué pasa en personas, con los ensayos de sulforafano y los dos fármacos que aprobó la FDA. Cada hito lleva su fuente, y lo que encontró cada estudio se abre debajo de la línea.

1. 1992

   Se aísla del brócoli el sulforafano, un inductor muy potente de enzimas de fase II. (Zhang et al., 1992)

   Qué encontró, en Proc Natl Acad Sci U S A

   Se aisló del brócoli el sulforafano como inductor principal y muy potente de enzimas de fase II, sin inducir citocromos P-450 de fase I; indujo quinona reductasa y glutatión transferasa en varios tejidos de ratón.

2. 1994

   Se aísla y se nombra NRF2, un activador de genes con cremallera de leucina semejante a NF-E2. (Moi et al., 1994)

   Qué encontró, en Proc Natl Acad Sci U S A

   Se aisló y nombró Nrf2 (NF-E2-related factor 2): proteína predicha de 66 kDa con un dominio bZIP de unión al ADN muy homólogo al de NF-E2 y un dominio de activación ácido potente; se expresa de forma ubicua y se une a la repetición NF-E2/AP1 de la región de control del locus de la β-globina.

3. 1997

   NRF2 se une al ARE en pareja con una Maf pequeña; sin NRF2, los ratones pierden la inducción de fase II. (Itoh et al., 1997)

   Qué encontró, en Biochem Biophys Res Commun

   La inducción de glutatión S-transferasa y NQO1 por un antioxidante fenólico se eliminó en gran parte en hígado e intestino de ratones nrf2−/−; Nrf2 se une con alta afinidad al ARE solo como heterodímero con una proteína Maf pequeña.

4. 1999

   Se identifica KEAP1, que reprime a NRF2 uniéndose a su dominio Neh2. (Itoh et al., 1999)

   Qué encontró, en Genes Dev

   Se identificó KEAP1, que suprime la actividad de Nrf2 uniéndose a su dominio regulador amino terminal (Neh2); los agentes electrofílicos antagonizan esa inhibición y permiten que Nrf2 pase del citoplasma al núcleo y potencie la respuesta ARE.

1. 2001

   Neh4 y Neh5: los dos dominios que activan genes uniéndose al coactivador CBP. (Katoh et al., 2001)

   Qué encontró, en Genes Cells

   Nrf2, de la familia CNC, contiene dos dominios de transactivación, Neh4 y Neh5, que se unen de forma individual y cooperativa al coactivador CBP y actúan en sinergia; Nrf2 mostró la mayor transactivación entre los factores CNC.

2. 2001

   Sin NRF2 hay más cáncer químico en ratones y los inductores pierden su efecto protector. (Ramos-Gomez et al., 2001)

   Qué encontró, en Proc Natl Acad Sci U S A

   Sin Nrf2, la actividad basal de GST y NQO1 en hígado y estómago fue 50-80% menor y la inducción de 2 a 5 veces por oltipraz casi desapareció; hubo más neoplasia gástrica con benzo[a]pireno, y el oltipraz redujo la multiplicidad tumoral un 55% solo en los silvestres.

3. 2003

   C273 y C288 median la ubiquitinación de NRF2; C151, la respuesta al sulforafano. (Zhang et al., 2003)

   Qué encontró, en Mol Cell Biol

   KEAP1 no secuestra pasivamente a Nrf2: lo marca para ubiquitinación y degradación por el proteasoma. Las cisteínas C273 y C288 son necesarias para esa ubiquitinación, y la C151 es necesaria para que el sulforafano y el estrés oxidativo inhiban la degradación.

4. 2003

   Los ratones sin KEAP1 muestran que KEAP1 es el freno principal de NRF2. (Wakabayashi et al., 2003)

   Qué encontró, en Nat Genet

   Los ratones sin Keap1 murieron después del nacimiento, probablemente por desnutrición debida a hiperqueratosis del esófago y del estómago anterior; Nrf2 se acumuló de forma constitutiva en el núcleo, y eliminar también Nrf2 revirtió el fenotipo.

5. 2003

   La curcumina induce HO-1 a través de NRF2 y el ARE. (Balogun et al., 2003)

   Qué encontró, en Biochem J

   La curcumina y el CAPE aumentaron Nrf2 de forma dependiente de la concentración y del tiempo, junto con la proteína y la actividad de HO-1; la curcumina inactiva el complejo Nrf2-Keap1 y aumenta la unión de Nrf2 a los ARE del gen ho-1, con participación de p38 MAPK.

6. 2004

   KEAP1 es el adaptador de una ligasa E3 basada en Cul3; NRF2 dura menos de 20 minutos. (Kobayashi et al., 2004)

   Qué encontró, en Mol Cell Biol

   En reposo, Nrf2 tiene una vida media menor de 20 minutos. Los dominios BTB e IVR de Keap1 son necesarios para degradarlo; Keap1 se asocia por el IVR a la región N-terminal de Cullin 3 y promueve la ubiquitinación de Nrf2 con el complejo Cul3-Roc1: es el adaptador de una ligasa E3 basada en Cul3.

7. 2004

   NRF2 y la síntesis de glutatión caen con la edad en el hígado de rata. (Suh et al., 2004)

   Qué encontró, en Proc Natl Acad Sci U S A

   Con la edad bajaron GCLC (47%), GCLM (52%) y la actividad de GCL (53%), con una pérdida cercana al 50% de Nrf2 total y nuclear y menor unión Nrf2/ARE; en ratas viejas, el ácido lipoico aumentó Nrf2 nuclear a las 12 horas y la GCL a las 24.

8. 2005

   El dominio Neh3 es necesario para que NRF2 active genes. (Nioi et al., 2005)

   Qué encontró, en Mol Cell Biol

   El dominio Neh3, en el extremo carboxilo, es necesario para la actividad transcripcional: eliminar los últimos 16 aminoácidos anula la activación de genes reporteros y endógenos sin afectar la dimerización, la unión al ADN ni la localización. Neh3 interactúa con CHD6, cuyo silenciamiento reduce NQO1.

9. 2005

   Primer ensayo con brotes de brócoli en Qidong, China: a más metabolitos del sulforafano en orina, menos aductos de aflatoxina. (Kensler et al., 2005)

   Qué encontró, en Cancer Epidemiol Biomarkers Prev

   Los aductos urinarios de aflatoxina-N7-guanina no difirieron entre grupos (P = 0,68), ni el tetraol de fenantreno (P = 0,29). En el grupo con glucorafanina, la excreción de ditiocarbamatos (metabolitos del sulforafano) se asoció de forma inversa con ambos (P = 0,002 y P = 0,0001), con marcadas diferencias de biodisponibilidad entre personas.

10. 2006

    Mutaciones de KEAP1 en cáncer de pulmón de células no pequeñas. (Singh et al., 2006)

    Qué encontró, en PLoS Med

    Hubo mutaciones somáticas de KEAP1 en 10 tumores (19%) y 6 líneas (50%), todas en los dominios Kelch o IVR, y pérdida de heterocigosidad en 19p13.2 en 41% de los tumores; la menor actividad de KEAP1 aumentó NRF2 nuclear y la expresión de antioxidantes, enzimas de detoxificación y bombas de expulsión de fármacos.

11. 2006

    El modelo de bisagra y pestillo: ETGE y DLG, los dos puntos de unión a KEAP1. (Tong et al., 2006)

    Qué encontró, en Biol Chem

    Presenta el modelo de reconocimiento en dos sitios del sistema Keap1-Nrf2: los motivos ETGE y DLG de Nrf2 funcionan como una bisagra y un pestillo (hinge and latch) que atenúan la actividad de Keap1 según el estado redox.

12. 2007

    BACH1 domina sobre NRF2 en el gen HMOX1; TXNRD1 no depende de BACH1. (Reichard et al., 2007)

    Qué encontró, en Nucleic Acids Res

    BACH1 ocupa potenciadores tipo ARE en células sin estrés y antagoniza a NRF2; en HMOX1 su represión domina y su inactivación es requisito para la inducción, mientras que TXNRD1 está regulado por NRF2 pero no por BACH1. La inducción de HMOX1 no requiere acumulación nuclear de NRF2.

13. 2008

    Las cisteínas sensoras de KEAP1 se confirman en ratones. (Yamamoto et al., 2008)

    Qué encontró, en Mol Cell Biol

    Keap1 con C273A o C288A no revirtió la activación constitutiva de Nrf2; Keap1 C151S conservó la represión y los ratones fueron viables, pero sus fibroblastos expresaron menos genes diana antes y después de un electrófilo: C151 facilita la activación.

14. 2008

    El ácido carnósico del romero activa NRF2 uniéndose a cisteínas de KEAP1. (Satoh et al., 2008)

    Qué encontró, en J Neurochem

    El ácido carnósico del romero (Rosmarinus officinalis) activa la vía Keap1/Nrf2 uniéndose a cisteínas específicas de Keap1 (S-alquilación), protege neuronas del estrés oxidativo y la excitotoxicidad, llega al cerebro, aumenta el glutatión reducido y protegió frente a la isquemia.

15. 2009

    El sulforafano oral sube las enzimas de fase II en la vía aérea de personas. (Riedl et al., 2009)

    Qué encontró, en Clin Immunol

    El sulforafano oral aumentó, de forma dependiente de la dosis, la expresión de GSTM1, GSTP1, NQO1 y HO-1 en células de la vía aérea superior; los brotes de alfalfa no lo hicieron, y no hubo eventos adversos significativos.

1. 2010

   p62 activa NRF2 al competir por el sitio de unión de KEAP1. (Komatsu et al., 2010)

   Qué encontró, en Nat Cell Biol

   p62, sustrato de la autofagia selectiva, interactúa con el sitio de KEAP1 que une a Nrf2; su sobreproducción o una autofagia deficiente compiten con esa unión, estabilizan Nrf2 y activan sus genes diana.

2. 2010

   El promotor de Nrf2 aparece metilado y silenciado en cáncer de próstata de ratón. (Yu et al., 2010)

   Qué encontró, en PLoS One

   Nrf2 estaba suprimido en tumores de próstata TRAMP y en células tumorigénicas C1: el promotor tenía una isla CpG metilada, con más MBD2 y H3K9 trimetilada y menos H3 acetilada; los inhibidores de DNMT (5-aza) y de HDAC (tricostatina A) restauraron Nrf2 y la inducción de NQO1.

3. 2011

   GSK-3 y β-TrCP degradan a NRF2 sin pasar por KEAP1: la degradación dual. (Rada et al., 2011)

   Qué encontró, en Mol Cell Biol

   GSK-3 fosforila serinas del dominio Neh6 que se superponen con un motivo de destrucción de β-TrCP (DSGIS) y promueve la degradación de Nrf2 por SCF/β-TrCP de forma independiente de KEAP1; los inhibidores de GSK-3 estabilizaron Nrf2 en células sin Keap1. Se propone un modelo de «degradación dual».

4. 2011

   El monometilfumarato modifica la C151 de KEAP1. (Linker et al., 2011)

   Qué encontró, en Brain

   El fumarato de dimetilo mejoró el curso de la enfermedad y preservó mielina, axones y neuronas; estabilizó Nrf2 y aumentó NQO1, y su metabolito monometilfumarato modificó directamente la cisteína 151 de KEAP1. En ratones sin Nrf2, los beneficios casi desaparecieron.

5. 2011

   La bardoxolona metilo sube la filtración renal estimada en la fase 2 BEAM. (Pergola et al., 2011)

   Qué encontró, en N Engl J Med

   A las 24 semanas la TFG estimada subió frente a placebo 8,2, 11,4 y 10,4 ml/min/1,73 m² según la dosis (P < 0,001), y se mantuvo a las 52. Los espasmos musculares fueron el evento adverso más frecuente; hubo más hipomagnesemia, ALT levemente elevada y efectos gastrointestinales.

6. 2013

   Se define el dominio Neh7, donde se une el represor RXRα. (Wang et al., 2013)

   Qué encontró, en Cancer Res

   RXRα reprime a NRF2 uniéndose de forma directa a la región de los aminoácidos 209-316 de NRF2 humano, que se designó dominio Neh7; su silenciamiento aumentó la expresión dependiente de ARE y su expresión sensibilizó células de pulmón no microcítico a fármacos citotóxicos.

7. 2013

   La FDA aprueba el fumarato de dimetilo para la esclerosis múltiple recurrente. (FDA, 2013)

   Qué encontró, en Drugs@FDA, NDA 204063

   Aprobación inicial en EE. UU. en 2013 para formas recurrentes de esclerosis múltiple. La ficha declara que el mecanismo terapéutico es desconocido y que el DMF y el monometilfumarato activan la vía Nrf2 in vitro e in vivo en animales y humanos; la eficacia se demostró en dos estudios en esclerosis múltiple recurrente-remitente.

8. 2013

   BEACON: el ensayo de fase 3 de la bardoxolona metilo se detiene. (de Zeeuw et al., 2013)

   Qué encontró, en N Engl J Med

   El desenlace primario (ERC terminal o muerte cardiovascular) ocurrió en 6% de ambos grupos (HR 0,98; P = 0,92). Hubo 96 hospitalizaciones o muertes por insuficiencia cardiaca con bardoxolona frente a 55 con placebo (HR 1,83; P < 0,001), y el ensayo se terminó por recomendación del comité de seguridad. Subieron la TFG estimada, la presión arterial y la albuminuria.

9. 2014

   Segundo ensayo de Qidong: más detoxificación de benceno (61%) y acroleína (23%) en 12 semanas. (Egner et al., 2014)

   Qué encontró, en Cancer Prev Res (Phila)

   Frente a placebo, aumentó de forma rápida y sostenida la excreción urinaria de los conjugados de glutatión del benceno (61%) y de la acroleína (23%), no del crotonaldehído; la biodisponibilidad no disminuyó en las 12 semanas.

10. 2014

    Sulforafano en autismo, varones jóvenes: mejoran las escalas de conducta. (Singh et al., 2014)

    Qué encontró, en Proc Natl Acad Sci U S A

    Con sulforafano, la escala ABC bajó 34% (P < 0,001) y la SRS 17% (P = 0,017), frente a cambios menores de 3,3% con placebo; al suspenderlo, las puntuaciones volvieron hacia los valores iniciales.

11. 2016

    NRF2 frena la inflamación de forma directa: bloquea la transcripción de IL-6 e IL-1β. (Kobayashi et al., 2016)

    Qué encontró, en Nat Commun

    Nrf2 se une cerca de los genes de IL-6 e IL-1β en macrófagos e impide el reclutamiento de la ARN polimerasa II, de forma independiente de su motivo de unión y del nivel de especies reactivas de oxígeno; en ratones interfirió con la inducción de IL-6.

12. 2016

    El fumarato de dimetilo también puede actuar por vías independientes de NRF2. (Schulze-Topphoff et al., 2016)

    Qué encontró, en Proc Natl Acad Sci U S A

    El DMF protegió por igual a ratones silvestres y sin Nrf2, con menos células CD4 productoras de IFN-γ e IL-17 y más monocitos M2: su actividad antiinflamatoria en esclerosis múltiple puede ocurrir por vías independientes de Nrf2.

13. 2016

    Fármacos antidiabéticos que activan NRF2 aceleran en ratones la metástasis de tumores existentes. (Wang et al., 2016)

    Qué encontró, en Sci Transl Med

    Estos fármacos no aumentaron la incidencia de tumores pero sí la metástasis de tumores existentes, por activación prolongada de NRF2 al inhibir la ubiquitinación dependiente de KEAP1-C151; silenciar NRF2 atenuó la metástasis y, en tejido humano, más NRF2 se correlacionó con metástasis.

14. 2016

    Sulforafano en EPOC: se absorbe, sin cambio en los genes diana del pulmón. (Wise et al., 2016)

    Qué encontró, en PLoS One

    El sulforafano se absorbió, pero no cambió la expresión de genes diana de NRF2 (NQO1, HO1, AKR1C1, AKR1C3) en macrófagos alveolares ni en epitelio bronquial, ni los marcadores de estrés oxidativo, inflamación o función pulmonar.

15. 2017

    Sulforafano en diabetes tipo 2: bajan la glucosa en ayunas y la HbA1c. (Axelsson et al., 2017)

    Qué encontró, en Sci Transl Med

    El sulforafano suprimió la producción de glucosa en células hepáticas por translocación nuclear de NRF2; en animales diabéticos redujo la intolerancia a la glucosa con magnitud similar a la metformina, y en pacientes obesos con diabetes tipo 2 desregulada redujo la glucosa en ayunas y la HbA1c.

1. 2020

   El 6-shogaol del jengibre activa la vía NRF2-ARE y sube HO-1 y NQO1. (Yang et al., 2020)

   Qué encontró, en Int J Mol Sci

   El 6-shogaol del jengibre redujo la muerte celular por estrés oxidativo y activó la vía Nrf2-ARE: subió el ARNm de HO-1 y las proteínas Nrf2, NQO1 y HO-1.

2. 2021

   La omaveloxolona mejora la escala mFARS en la ataxia de Friedreich (MOXIe). (Lynch et al., 2021)

   Qué encontró, en Ann Neurol

   La mFARS cambió −1,55 con omaveloxolona y +0,85 con placebo: diferencia −2,40 ± 0,96 (p = 0,014). Hubo aumentos transitorios y reversibles de aminotransferasas sin elevación de bilirrubina, y más cefalea, náuseas y fatiga.

3. 2021

   Sulforafano en autismo, niños: mejora la escala ABC de los cuidadores. (Zimmerman et al., 2021)

   Qué encontró, en Mol Autism

   El efecto sobre la medida primaria (OACIS) no fue significativo a las 7 ni a las 15 semanas; mejoró la escala ABC de los cuidadores, no la SRS-2, y hubo cambios en biomarcadores de glutatión, respiración mitocondrial e inflamación. El efecto clínico fue menor que en el ensayo previo en varones jóvenes.

4. 2023

   La FDA aprueba la omaveloxolona para la ataxia de Friedreich. (FDA, 2023)

   Qué encontró, en Drugs@FDA, NDA 216718

   Aprobación inicial en EE. UU. en 2023 para la ataxia de Friedreich en adultos y adolescentes de 16 años o más. La ficha declara que el mecanismo preciso es desconocido y que la omaveloxolona activa la vía Nrf2 in vitro e in vivo en animales y humanos; la eficacia se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 48 semanas con 103 pacientes (NCT02255435).

5. 2023

   NRF2 regula genes de HDAC, DNMT y de la maquinaria de microARN. (Silva-Llanes et al., 2023)

   Qué encontró, en Antioxidants (Basel)

   Hay secuencias ARE en los promotores de genes de varias HDAC, DNMT y proteínas de la biogénesis de microARN, y NRF2 regula su producción; NRF2 podría participar en la degradación de miR-155-5p a través de su ARNm.

6. 2026

   Metaanálisis de activadores de NRF2 en esquizofrenia: la curcumina mejora síntomas positivos y negativos. (Okazaki et al., 2026)

   Qué encontró, en Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci

   La curcumina mostró una superioridad marginal en el desenlace primario (DME −0,53; IC 95% −1,08 a 0,02), con subgrupos no significativos que le restan solidez, y superó al placebo en síntomas positivos, negativos y PANSS-G; el sulforafano tuvo menos abandonos y redujo colesterol total, LDL y triglicéridos, sin diferencias en los demás desenlaces.

Dos compuestos de GNM-X tienen su propio lugar en esta cronología: el ácido carnósico del romero, en 2008, y el 6-shogaol del jengibre, en 2020. Más de treinta años de investigación sobre el interruptor llevan a lo que importa al elegir: un activador que actúa sobre KEAP1 y deja que tu célula fabrique sus propias defensas. GNM-X reúne tres extractos cuyos compuestos actúan sobre este interruptor:

• Romero → ácido carnósico. Se une a las cisteínas sensoras de KEAP1, el mismo punto que decide si NRF2 se destruye o se libera, y activa sus genes defensivos. (Satoh et al., 2008)
• Jengibre → gingeroles y shogaoles. El 6-shogaol activa la vía NRF2-ARE y sube HO-1 y NQO1, dos de las enzimas que NRF2 enciende. (Yang et al., 2020)
• Sófora → luteolina. Un flavonoide del capullo de Sophora japonica. Los flavonoides actúan sobre este mismo interruptor: la quercetina, de la misma familia, modula la vía NRF2/KEAP1/HO-1. (Yousefi Zardak et al., 2024)

Los tres van juntos en una mezcla de 91 mg, más niacina (vitamina B3, 7 mg NE), en 1 cápsula al día: tu célula sube sus propias defensas —glutatión, HO-1 y NQO1— sin que tengas que calcular dosis de tres plantas por separado. Qué trae cada cápsula, extracto por extracto, está en los ingredientes de GNM-X.

El original, al precio oficial, se pide aquí:

1. Zhang Y, Talalay P, Cho CG, et al. (1992). A major inducer of anticarcinogenic protective enzymes from broccoli: isolation and elucidation of structure . Proc Natl Acad Sci U S A. PMID 1549603 doi:10.1073/pnas.89.6.2399
2. Moi P, Chan K, Asunis I, et al. (1994). Isolation of NF-E2-related factor 2 (Nrf2), a NF-E2-like basic leucine zipper transcriptional activator that binds to the tandem NF-E2/AP1 repeat of the beta-globin locus control region . Proc Natl Acad Sci U S A. PMID 7937919 doi:10.1073/pnas.91.21.9926
3. Itoh K, Chiba T, Takahashi S, et al. (1997). An Nrf2/small Maf heterodimer mediates the induction of phase II detoxifying enzyme genes through antioxidant response elements . Biochem Biophys Res Commun. PMID 9240432 doi:10.1006/bbrc.1997.6943
4. Itoh K, Wakabayashi N, Katoh Y, et al. (1999). Keap1 represses nuclear activation of antioxidant responsive elements by Nrf2 through binding to the amino-terminal Neh2 domain . Genes Dev. PMID 9887101 doi:10.1101/gad.13.1.76
5. Katoh Y, Itoh K, Yoshida E, et al. (2001). Two domains of Nrf2 cooperatively bind CBP, a CREB binding protein, and synergistically activate transcription . Genes Cells. PMID 11683914 doi:10.1046/j.1365-2443.2001.00469.x
6. Ramos-Gomez M, Kwak MK, Dolan PM, et al. (2001). Sensitivity to carcinogenesis is increased and chemoprotective efficacy of enzyme inducers is lost in nrf2 transcription factor-deficient mice . Proc Natl Acad Sci U S A. PMID 11248092 doi:10.1073/pnas.051618798
7. Balogun E, Hoque M, Gong P, et al. (2003). Curcumin activates the haem oxygenase-1 gene via regulation of Nrf2 and the antioxidant-responsive element . Biochem J. PMID 12570874 doi:10.1042/BJ20021619
8. Wakabayashi N, Itoh K, Wakabayashi J, et al. (2003). Keap1-null mutation leads to postnatal lethality due to constitutive Nrf2 activation . Nat Genet. PMID 14517554 doi:10.1038/ng1248
9. Zhang DD, Hannink M (2003). Distinct cysteine residues in Keap1 are required for Keap1-dependent ubiquitination of Nrf2 and for stabilization of Nrf2 by chemopreventive agents and oxidative stress . Mol Cell Biol. PMID 14585973 doi:10.1128/MCB.23.22.8137-8151.2003
10. Kobayashi A, Kang MI, Okawa H, et al. (2004). Oxidative stress sensor Keap1 functions as an adaptor for Cul3-based E3 ligase to regulate proteasomal degradation of Nrf2 . Mol Cell Biol. PMID 15282312 doi:10.1128/MCB.24.16.7130-7139.2004
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12. Kensler TW, Chen JG, Egner PA, et al. (2005). Effects of glucosinolate-rich broccoli sprouts on urinary levels of aflatoxin-DNA adducts and phenanthrene tetraols in a randomized clinical trial in He Zuo township, Qidong, People's Republic of China . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. PMID 16284385 doi:10.1158/1055-9965.EPI-05-0368
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15. Tong KI, Kobayashi A, Katsuoka F, et al. (2006). Two-site substrate recognition model for the Keap1-Nrf2 system: a hinge and latch mechanism . Biol Chem. PMID 17081101 doi:10.1515/BC.2006.164
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